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Sayonara Zetsubou Sensei fala sobre a vida de um professor extremamente pessimista. Qualquer coisa ruim que lhe acontece, já é um motivo para cometer suicídio. Contudo ele é surpreendido quando vai lecionar para uma turma onde os alunos são tão problemáticos quanto ele. O anime, seguindo o ponto de vista de Itoshiki Nozomu, o "Professor Desesperado", critica a sociedade japonesa moderna e consumista, argumentando que o nosso modo de viver já é muito estranho e até doentio, tudo isso com bastante humor negro. Por fim, Sayonara Zetsubou Sensei é um anime de comédia colegial bem diferente do que estamos acostumados, cheio de referências à cultura tradicional oriental e também à cultura pop, fazendo graça de assuntos sérios com muito sarcasmo e ironia.